这个疫苗真神奇——mRNA技术的“诺奖之路”（系列连载八）
发布日期：2024-09-18 23:14
来源类型：长江日报 | 作者：尼古拉·布捷宁
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（5）呼吸道合胞病毒mRNA疫苗
呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，缩写RSV）是全球急性下呼吸道感染的主要原因。目前的RSV候选疫苗主要针对高度保守的F蛋白。尽管一些候选者由于中和抗体滴度不足而未能通过临床试验，但对F蛋白构象的新发现表明，针对融合前构象接种疫苗可产生优异的中和抗体反应。这一发现有望改进未来的疫苗设计。
美国莫德纳（Moderna）公司正在评估编码融合前F蛋白的三种单剂量候选疫苗：mRNA-1172和mRNA-1777用于成人，以及mRNA-1345用于儿童。
在I期临床试验中，mRNA-1777诱导RSV中和抗体产生强烈的体液反应，CD4+T细胞对RSV F蛋白产生反应，且无严重不良事件。mRNA-1345的序列已被进一步设计和密码子优化，以增强相对于mRNA-1777的翻译和免疫原性。接种后1个月，mRNA-1345产生的中和抗体滴度约为mRNA-1777的八倍。最终，莫德纳的目标是将mRNA-1345与其儿科人类偏肺病毒/副流感病毒3型（hMPV/PIV3）候选疫苗mRNA-1653整合，并用单一配方为儿童接种针对三种不同病原体的疫苗。
2022年2月，莫德纳宣布，RSV项目的数据和安全监测委员会（DSMB）已批准启动mRNA-1345在60岁及以上老年人群中的关键3期临床研究（ConquerRSV）。此次的三期临床，主要目的是确定该疫苗在60岁以上成年人中的安全性和有效性，从而获得上市许可。DSMB得批准是在对初步的2期临床试验数据进行独立审查之后做出的。这些数据表明，在选定剂量下，mRNA-1345在老年人群中具有可接受的安全性。
2023年1月，莫德纳报告了其在研RSV疫苗mRNA-1345的ConquerRSV 3期试验的主要数据，表明其对RSV相关下呼吸道疾病（RSV-LRTD）的疫苗效力为83.7%。
2023年1月30日，莫德纳宣布mRNA-1345已获得美国食品和药物管理局（FDA）的突破性治疗指定（BTD），用于预防60岁或以上成人的RSV-LRTD。
（6）埃博拉病毒mRNA疫苗
埃博拉病毒（Ebola virus disease，EBOV）于1976年首次被确定为导致埃博拉病爆发的病原体。这种病毒性出血热在2014-2016年西非埃博拉疫情中夺走了11000多条生命。
2019年，FDA批准了一种基于重组水泡性口炎病毒（VSV）的埃博拉疫苗（rVSV-EBOV）。尽管与未接种疫苗相比，rVSV-EBOV在预防埃博拉传播方面的有效性为97.5%，但临床试验注意到一些安全问题（例如急性关节炎和皮疹）。
抗EBOV的mRNA疫苗可能比这种基于病毒的疫苗更安全，因为它们不会在体内复制。一种编码EBOV糖蛋白的mRNA疫苗已在小鼠中证明了效力。该疫苗通过CD8+和CD4+T细胞诱导糖蛋白特异性IgG抗体和IFN-γ以及IL-2的强烈表达，可保护动物免受致命病毒的伤害。
有一些研究表明，mRNA技术可能有效预防埃博拉病毒。2017年，德克萨斯大学加尔维斯顿医学分部（University of Texas Medical Branch）的病毒学家亚历克斯.布克雷耶夫（Alex Bukreyev）等人发现，两种mRNA疫苗在豚鼠中产生了免疫反应。10只接种了疫苗的动物在感染几内亚豚鼠适用型埃博拉病毒后无一死亡，而所有对照动物（5只）在10天内却因严重疾病死亡。
与莫德纳合作进行这项研究的布克雷耶夫表示，如果该协议获得批准，可能需要在非人灵长类动物中进行大约三年的研究，以确定疫苗是否对动物有效，然后将需要进行人体临床试验。
（7）狂犬病毒mRNA疫苗
狂犬病是一种人畜共患病，以神经症状为特征，死亡率近100%。尽管已有疫苗获批，但每年仍有5万多人死于狂犬病，这突出表明需要更有效、更廉价的疫苗。
为了满足这一需求，德国图宾根州生物技术公司CureVac利用其RNActive平台，筛选出编码狂犬病病毒（Rabiesvirus,RV）糖蛋白的未经修饰的mRNA疫苗CV7201。在一项临床前研究中，CV7201可诱导小鼠和猪的高中和抗体滴度，并诱发抗原特异性CD4+和CD8+T细胞反应。但是在I期临床试验中发现，虽然给药途径不影响免疫反应，但给药装置只有皮内注射器产生短暂的体液免疫反应。这种弱的给药效果以及高发生率的不良事件表明需要进一步优化给药平台。
随后，CureVac使用Acuitas Therapeutics生产的专有LNP作为其新疫苗CV7202的载体。在一项临床前研究中，CV7202诱导产生强抗体滴度和CD8+和CD4+T细胞反应。I期临床试验结果表明，两个1µg剂量可产生高滴度中和抗体以及强适应性免疫反应，耐受性良好。
目前广泛使用的狂犬病毒疫苗均为灭活疫苗如最常用的Rabipur疫苗，然而由于其需要多次注射，价格昂贵等限制了其保护效果。狂犬疫苗诱导机体产生中和抗体的表位主要是狂犬病毒G蛋白，基于G蛋白的亚单位疫苗和mRNA疫苗可能是更好的策略。
2016年德国研究团队首次开发了序列优化的狂犬G蛋白mRNA疫苗，《自然.通讯》（Nature Communications）发表了一项工作对狂犬G蛋白mRNA疫苗的免疫应答进行了深入探究，题为《未修饰的狂犬病mRNA疫苗引发高交叉中和抗体滴度和不同的B细胞记忆反应》（Unmodified rabies mRNA vaccine elicits high cross-neutralizing antibody titers and diverse B cell memory responses）。
研究者在恒河猴模型上测试了疫苗的效果，发现mRNA疫苗相较于灭活疫苗能有效激活天然免疫。两针mRNA疫苗能够维持抗体中和滴度50周左右，同时激活了狂犬G蛋白特异循环记忆B细胞，而对T细胞免疫的激活不显著。该研究为狂犬病毒mRNA疫苗的临床研究与应用提供了支持，有助于理解和优化现有mRNA疫苗设计。
2023年9月，Replica Bioscience宣布其狂犬mRNA疫苗RBI-4000在1期临床研究中，首位患者进行给药。
RBI-4000是一款自我复制的mRNA疫苗产品，旨在刺激机体对狂犬病毒的中和免疫反应，用于预防狂犬病。
在临床前研究中，通过肌肉注射RBI-4000提供了针对狂犬病毒的持久保护，并诱导产生中和抗体，以及病毒特异性T细胞。
该1期研究，旨在评估RBI-4000的安全性、耐受性和免疫原性。
2023年6月10日，国家药监局药审中心（CDE）官网信息显示，国内民营疫苗厂商艾美疫苗旗下丽凡达生物人用狂犬病mRNA疫苗临床试验申请已经获得受理。这标志着国内首款申报临床的狂犬病mRNA疫苗有望很快进入临床。
目前，已有多家国内制药公司正在开发mRNA狂犬疫苗，例如云顶新耀去年年底曾宣布其新研发的mRNA狂犬病疫苗项目在免疫原性等临床前研究中达到概念验证里程碑，在与已上市的灭活狂犬疫苗的头对头免疫原性比较试验中，接种了两针mRNA狂犬病疫苗的小鼠快速产生更加高效价的血清中和抗体，其滴度显著高于注射了四针灭活狂犬疫苗免疫的小鼠血清。
此外，康泰生物也在与嘉晨西海合作布局mRNA狂犬疫苗；康华生物与信然博创合作开发的mRNA狂犬疫苗已于去年年底完成小试工艺开发。
（8）疟原虫mRNA疫苗
尽管开发中的绝大多数mRNA疫苗是为了防止病毒感染，但也有预防其他传染病的努力。疟疾是由单细胞真核寄生虫疟原虫（Plasmodium）引起的，其发病率和杀伤力位居榜首。每年，疟疾折磨着全世界2亿多人，夺走40多万患者的生命。由于缺乏表面抗原和疟原虫的复杂生命周期，抗疟疫苗的生产一直很困难。幸运的是，人体对疟原虫感染的自然免疫反应的研究已经确定了潜在的非表面抗原靶点。
截至目前，针对疟疾的mRNA疫苗的临床前研究仍然很少。进展较为居前的，是BioNTech。
去年12月，德国比昂泰克（BioNTech）公司启动疟疾疫苗项目BNT165b1的Ⅰb期临床试验。不过，对于BioNTech来说，BNT165b1只是疟疾疫苗的一个探索起步阶段。
根据其规划，其设立的BNT165项目希望开发一种开发一种多抗原疟疾疫苗候选疫苗，而BNT165b1只是项目落地的第一步。
在药企之外，一些大学的科研机构也在同步入局。
例如，乔治华盛顿大学和宾夕法尼亚大学由德鲁.韦斯曼（Drew Weissman）领导的研究小组，也在布局mRNA疟疾疫苗系列，并且希望通过针对寄生虫生命周期的不同阶段来预防寄生虫的感染和传播。
虽然进展缓慢，但根据一些临床前数据来看，mRNA疫苗针对疟疾似乎拥有足够的潜力。
日前，新西兰费里尔研究所、马拉汉医学研究所等多个机构联合发表在Nature Immunology 期刊的研究，就揭示了这一点。
2023年7月20日，《自然免疫学》（Nature Immunology）期刊发表了一篇题为：《针对肝脏驻留记忆T细胞而定制的抗疟疾mRNA疫苗》（mRNA vaccine against malaria tailored for liver-resident memory T cells ）的研究论文。
该研究开发了一种mRNA疟疾疫苗，在临床前动物模型中有效地靶向和刺激针对引起疟疾的疟原虫的保护性免疫细胞反应。
疟疾是由按蚊传播的疟原虫引起的，按蚊叮咬皮肤后，其携带的疟原虫子孢子从皮肤迁移到肝脏并在肝脏中发生广泛复制（liver stage），随后以裂殖子的形式出现，可以感染红细胞并引起疾病症状（blood-stage）。
由于肝脏组织驻留记忆T细胞（Trm细胞）最近被证明可以控制疟疾的肝脏期感染，研究团队开始了基于mRNA的疫苗研发策略，以诱导肝脏Trm细胞来预防疟疾 。
该研究发现，尽管mRNA疫苗接种可以诱导循环记忆CD8 T细胞（Tem细胞和Tcm细胞），但在诱导肝脏Trm细胞方面相对低效， 不能保护小鼠免受疟原虫子孢子的攻击。但这种缺陷可以通过添加自然杀伤T细胞（NKT细胞）激动剂来克服。
经典的NKT细胞激动剂α-半乳糖神经酰胺（αGC），也被称为KRN7000，是一种相对较弱的肝脏Trm细胞诱导佐剂。然而，对该分子的化学修饰，能够产生了有效的反应， 从而显著产生肝脏Trm细胞，能够将mRNA疫苗的反应定位在肝脏，而 肝脏是防止疟原虫在体内发育和成熟的关键部位 。
该疫苗的主要优势是它不受以前接触过疟疾的影响 。许多正在进行临床试验的疟疾疫苗在对未接触过疟原虫的动物模型或人类的保护作用很好，但在疟疾流行地区的人接种后效果不佳。但该研究开发疟疾疫苗 仍然 能够产生保护性的肝脏特异性免疫细胞，即使之前已预先暴露于疟原虫的情况下，依然能提供保护作用。 这表明该研究开发的mRNA方法在疟疾流行地区可能更有效， 可以产生更广泛、更有希望的保护性免疫反应。
据悉， 该研究团队目前正致力于将这种疫苗推进到人体临床试验，但预计还将需要几年时间。
（9）猴痘mRNA疫苗
随着1980年天花的消灭，猴痘（monkeypox）成为现存最为严重的、由正痘病毒引起的疾病，其症状与天花类似。根据WHO的统计，截止至2022年11月15日，全球已有超过79000例猴痘感染病例，涉及超过110个国家。由于病例数不断攀升，涉疫国家和地区不断增加，WHO已将猴痘定义为全球健康紧急事件。目前，用于预防猴痘的疫苗多为减毒活病毒的天花疫苗，尚无猴痘特异性疫苗。
2022年11月22日，国药集团总工程师、首席科学家、中国生物董事长杨晓明团队宣布他们以《编码猴痘病毒M1R和A35R的新型mRNA疫苗保护小鼠免受致命病毒攻击》为题，在BioRxiv（预印本在线期刊）网站上发表论文，论文中的研究结果显示针对猴痘病毒不同抗原靶点开发的三种针对猴痘的候选mRNA疫苗VGPox 1-3，完全保护小鼠免受致命剂量的病毒攻击，并有效清除肺部的病毒。
作为全球第一个发表的猴痘特异性mRNA疫苗，VGPox 1-3具有独特的抗原设计，在免疫小鼠上可强烈诱导抗痘病毒特异性抗体，较现有减毒活病毒疫苗更为安全，而且免疫后能够更早地产生预防病毒的中和抗体。
VGPox 1-3运用mRNA疫苗研发技术，开发出针对猴痘的特异性疫苗。疫苗研发团队从猴痘病毒的两种传染性病毒粒子分别选择了一个蛋白作为抗原靶点，即细胞内病毒粒子的M1R蛋白和细胞外囊膜病毒的A35R蛋白。将A35R的细胞外结构域与完整的M1R共价链接做成融合蛋白（VGPox 1, VGPox 2）或者将两者分别组装进具有高表达水平的载体中（VGPox 3）。
三种疫苗接种后7天即可检测到针对A35R的总抗体以及在VGPox 1，VGPox 2接种后针对M1R的中和抗体，且中和抗体应答时间早于活病毒免疫组。
进一步检测发现,该三种疫苗能够诱导出不同程度CD4及CD8 T细胞免疫应答。两次免疫后的第36天进行攻毒保护实验，三款mRNA疫苗（VGPox 1, VGPox 2, VGPox 3 ）均能够完全保护小鼠免受致死剂量的高毒力病毒（牛痘病毒WR株）的感染，免疫组体重稳定且无任何不适症状，其肺部病毒载量测定显示为0。而对照组在感染后4天体重下降到了临界值，可检测到明显的病毒肺部感染。
这些数据的发表，填补了猴痘特异性mRNA疫苗的空白，为未来应对猴痘病毒的传播做好准备。
2022年5月份，世界领先的mRNA疫苗研发企业美国莫德纳（Moderna）公司宣布将利用其mRNA疫苗研发平台开展猴痘mRNA疫苗的研发工作。莫德纳公司曾表示，公司在数字化、机器人和机器学习方面投入了大量资金，面对暴发的新疫情，能够将开发一款新疫苗的时间减半，只需20天时间。莫德纳公司CEO斯蒂芬.班塞尔（Stéphane Bancel） 表示，公司mRNA猴痘疫苗的临床前数据“非常棒”，但不要指望很快就能在市场上看到这种疫苗。
2023年9月23日，国药集团中国生物杨晓明团队与中生复诺健贾为国团队在《Nature Communications》（自然-通讯）期刊上发表了关于开发新型猴痘mRNA疫苗的文章《编码猴痘病毒抗原融合蛋白的mRNA疫苗保护小鼠免受痘苗病毒攻击》（mRNA vaccines encoding fusion proteins of monkeypox virus antigens protect mice from vaccinia virus challenge）。这也是世界上第一个在Nature上发布的，有效针对猴痘的mRNA疫苗的相关研究。
由中国生物研发的VGPox系列新型猴痘mRNA疫苗具有以下三个亮点：
一针疫苗即可获得有效抗猴痘免疫反应；
只含两种关键的病毒抗原，就具有优越免疫反应的mRNA序列；
免疫反应早，动物试验证明在给药后7天，即可产生早期免疫反应。
除了优越的免疫功效外，VGPox1/2单条mRNA表达融合蛋白的设计充分考虑了未来规模化生产的可行性，有效降低生产成本，且单次免疫的方案亦可获得更好的患者依从性。
（本期内容到此结束，未完待续，下期更精彩！）
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